维莫非尼——中国第一个上市的恶黑BRAF靶向药 在中国临床肿瘤学会(CSCO)倡导下，黑色素瘤专家委员会于2020年4月对黑色素瘤指南进行了修订。这次修订在2019版指南基础上进行，基千循证医学 证据和精准医学 基本原则，以及资源可及性考虑，结合了我国黑色素瘤患者的实际特点，对新的药物和新的研究结果进行了更新，并且引入了更多中国文献的证据。 黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，可发生于皮肤、肢端、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织。我国黑色素瘤的每年新发患者数约为2万人，发病率和死亡率皆呈逐年上升的趋势。其中，BRAF突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型，26%的中国患者会携带有BRAF基因突变。这类突变最常见的是BRAFV600E，占到了80%;此外就是BRAFV600K突变,占到了5- 30%。恶性黑色素瘤的患者往往生存期短，预后也较差,而带有BRAF突变的预后会更差。 BRAF基因是一种人类基因，被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B。其编码一种名为B-Raf的蛋白质，正式名称为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。 BRAF蛋白位于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)途径的入口处，为 RAS的下游效应器。当生长因子与细胞表面受体酪氨酸激酶结合时，活化下游RAS蛋白，RAS蛋白能与RAF结合，并激活RAF蛋白，活化的RAF(MAPK激酶激酶)可以磷酸化并激活MEK (MAPK激酶)，磷酸化的MAPK激酶激活ERK，活化后的ERK从胞质进入细胞核 ，磷酸化和活化核内的效应分子，最终启动与细胞增殖有关的靶基因转录，促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。 BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变，约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K（第600位的赖氨酸代替缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸）。BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右，其中V600E突变常见于年轻患者，V600K则于老年患者多见。BRAF基因突变在NSCLC（非小细胞肺癌）的比例占2-4%，其中一半为BRAF-V600E突变。 近年来，黑色素瘤的治疗预后较以往有了明显改善，患者有了更多的治疗选择，从化疗，靶向治疗、再到免疫治疗等。特别是针对存在BARF驱动突变患者的靶向治疗药物，已经被证实能够帮助患者提高无进展生存，并且实现长期生存获益。维莫非尼(Vemurafenib, 商品名Zelboraf, 佐博伏)是国内第一个获批上市的高选择性BRAF抑制剂，且这种药已经在包括美欧在内的99个国家和地区获批。 维罗非尼是一种低分子量，可口服的BRAF丝氨酸 - 苏氨酸激酶突变形式的抑制剂，包括BRAF V600E。维罗非尼还在相似浓度下抑制其他激酶如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。包括V600E在内的BRAF基因中的一些突变导致组成型活化的BRAF蛋白，其可在缺乏通常生长所需的生长因子的情况下引起细胞增殖。 由于环境和遗传的差异，恶黑在种族差异上是非常巨大的。例如，中国恶黑患者以肢端型和粘膜型为主，而西方国家以慢性日光损伤型高发病率为主。中西差异的背后对于靶向药物疗效的一致性，中国医患是存有疑问的。因此为了验证维莫非尼的国内有效性，由国内恶黑专家郭军教授领衔开展了维莫非尼在国内BRAFV600突变恶黑患者的I期多中心研究迅速开展。 该研究共纳入了46例患者，药物剂量为960mg/1天2次。结果显示，最佳ORR达到了52.2%，DCR（疾病控制率）高达98%。中位PFS为8.3个月，中位OS为13.5个月。中位DOR（缓解持续时间）为9.1个月。 整体来看，维莫非尼的中国数据与全球研究结果相似，疗效非常坚挺，未受中西方差异影响。也是基于此，中国NMPA在2017年批准了该适应症，并随后1年迅速进入国家医保，受惠于国内患者。 近年来，研究主要集中在维莫非尼的组合疗法上，尤其是联合MEK抑制剂（比如Cobimetinib，考比替尼）。因为BRAF和MEK属于同一条信号通路，联合疗法不仅增加疗效，也避免了小分子药物耐药的发生。2015年，美国FDA批准了维莫非尼和考比替尼的组合疗法，用于治疗晚期黑色素瘤。研究结果显示，联合组的中位无进展生存期为9.9个月，对照组为6.2个月。总生存期的中期分析显示，联合组的9个月存活率为81％，对照组为73％。但联合用药组的不良反应发生率也较高。 在2020年外网公布的一项MATCH-R（NCT 02517892）研究中，由法国古斯塔夫·鲁西癌症中心开展的一项免疫和靶向耐药机制的前瞻性研究，对11例BRAFV600E突变使用靶向治疗维持6个月以上然后出现进展的患者进行基因检测分析耐药原因发现，与既往黑色素瘤的耐药原因显示，Ras/Raf/MEK/MAPK信号通路或PI3K/AKT/mTOR信号通路的再激活是BRAFV600E突变NSCLC靶向治疗的主要耐药机制，也提示，这类耐药，我们依然可以通过更换不同药物方案解决耐药问题。如最近国外有一个采用维莫非尼+考比替尼逆转达拉菲尼+曲美替尼耐药的肺癌患者的案例报道，侧面印证！ 患者63岁男性，确诊BRAF V600E突变肺腺癌，伴有双侧肺和胸膜转移。患者先后接受了卡铂加培美曲塞、培美曲塞单药治疗、达拉菲尼后，采用达拉菲尼+曲美替尼双联治疗3个月出现双份多发磨玻璃影，判定为疾病进展，一个月后，出现进行性呼吸窘迫需要吸烟，CT证实双份为间质性肺炎。 进入到免疫时代后，研究发现BRAF基因突变患者的TMB（肿瘤突变负荷）并不低，免疫原性与无基因突变人群相当，因此免疫疗效也未见下降。基于此理论，在BRAF靶向药物基础上加上免疫提效的理论是完全成立的。 2020年7月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+MEK抑制剂卡比替尼+BRAF抑制剂维莫非尼联用治疗BRAF-V600突变的晚期黑色素瘤患者，为晚期黑色素瘤的一线治疗再添一强力新方案。 此次研究是基于一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心III期临床试验（NCT02908672）。该研究共纳入514例既往未经治疗的BRAF V600突变阳性，转移性或不可切除的晚期黑色素瘤患者。 在给药卡比替尼和维莫非尼的28天周期后，患者每2周静脉注射阿替利珠单抗840 mg+口服卡比替尼 60 mg每天一次+口服维莫非尼 720 mg每天两次，或安慰剂+口服卡比替尼 60 mg每天一次+口服维莫非尼 720 mg每天两次。以上两种方案每21天，休息7天。 阿替利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为15.1个月（95％ CI：11.4，18.4），安慰剂组为10.6个月（95％ CI：9.3，12.7），阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为66.3%，部分缓解率（PR）为50.6%，疾病控制率（DCR）为22.7%。 自维莫西尼上市后，国内自2019年12月1 8 日又批准了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂达拉非尼＋曲美替尼(Dabrafenib + Trematinib)上市，3个月后该产品组合亦迅速获得BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。这充分说明了中国黑色素瘤治疗市场未满足的患者需求以及对创新治疗方法的殷切期待。因此在2020版 csco 黑色素瘤指南中，针对携带BRAF V600突变的II1期术后黑色素瘤的辅助治疗，将BRAF抑制剂＋MEK抑制剂由II级专家推荐调整为1级专家推荐。无论选择哪种辅助治疗方式，目前均推荐用药1年。新药研发还在继续，我们相信在不久的将来，BRAF抑制剂＋MEK抑制剂+免疫抑制剂能够使“老药”维莫西尼发挥出更坚韧的疗效，惠及更多的中国黑色素瘤患者，为他们带来新的希望。 参考文献 1.https://www.onclive.com/view/novel-triplet-emerges-as-a-promising-option-in-braf-mutant-melanoma 2.Targeted Therapy in Advanced Melanoma With Rare BRAF Mutations. 3.https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.025 4.Geissler M, Klingler T, Riera Knorrenschild J, et al. 453PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1st-line mFOLFOXIRI + panitumumab vs FOLFOXIRI treatment of RAS wt mCRC: a randomized phase II VOLFI trial of the AIO (KRK-0109). Ann Oncol 2018; 29: mdy281.001(Abs). 5.Kopetz S, McDonough SL, Lenz HJ, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 3505). 6.Atreya CE, Van Custem E, Bendell JC, et al. Phase 1/2 Study of the MEK Inhibitor Trametinib, BRAF Inhibitor Dabrafenib, and Anti-EGFR Antibody Panitumumab in Patients With BRAF V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 2015:33 (suppl; abstr 103). 7.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632‐1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075. 8.Successful switch to vemurafenib plus cobimetinib after dabrafenib plus trametinib toxicity in BRAFV600E mutant metastatic non-small cell lung cancer 9.Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516 10.Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876中国黑色素瘤的诊治面临巨大的未满足需求
BRAF靶点介绍
维莫非尼——第一个恶黑BRAF靶向药获批上市！
04 BRAF抑制剂在中国患者上依然适用
维莫非尼的联合用药
III期临床试验（NCT01689519）
病例
BRAF抑制剂在我国的发生发展
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